Ihr Debüt im australischen Fernsehen gab sie 1993 mit der Rolle Robyn Devereaux in der kurzlebigen Fernsehserie Paradise Beach. Die Rolle, die ihr den Durchbruch bescherte, war Shannon Reed in der seit 1988 ausgestrahlten Seifenoper Home and Away, in der sie von 1994 bis 1997 mitspielte. Während dieser Zeit schrieb sie zwei Bücher, Seduced by Fame und Bewitched.
2002 übernahm sie die Rolle der Mary Jane im Kinofilm Scooby-Doo (2002). Eine größere Rolle hatte sie 2005 in Die Hochzeits-Crasher (2005), welche ihr den Titel „Beste Newcomerin“ bei den MTV Movie Awards 2006 einbrachte. Während der Promotion des Films Die Hochzeits-Crasher wurde sie am 2. August 2005 offiziell zum tausendsten Gast der australischen TalkshowRove Live gekürt. 2006 spielte Fisher in dem Beziehungsdrama London – Liebe des Lebens? an der Seite von Jessica Biel, Chris Evans und Jason Statham.
2008 übernahm Isla Fisher die Rolle der Rebecca Bloomwood in der Verfilmung des Buches Confessions of a Shopaholic von Sophie Kinsella.
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